過熱流動化學(xué)有機(jī)合成
流動化學(xué)為化學(xué)制造業(yè)帶來了巨大的希望,但關(guān)鍵的威懾因素仍然存在。為了在生產(chǎn)規(guī)模上保持經(jīng)濟(jì)可行性,流動過程需要快速反應(yīng),而這實際上并不常見。過熱流動技術(shù)是一種有前途的替代方案,有望應(yīng)對現(xiàn)代化學(xué)挑戰(zhàn)。雖然連續(xù)式微/中流控反應(yīng)器在不同尺度上提供均勻加熱和快速冷卻,但在溶劑沸點以上操作(即在過熱條件下操作)可顯著提高反應(yīng)速率。盡管高溫會帶來能源成本,但過熱流動化學(xué)通過提高生產(chǎn)率(工藝強(qiáng)化)、提供溶劑靈活性和增強(qiáng)安全性,符合可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)。
然而,探索過熱流動化學(xué)這一非常規(guī)化學(xué)領(lǐng)域可能很麻煩,尤其是對于新手來說。將溫度/壓力工藝窗口擴(kuò)展到大氣壓極限下的傳統(tǒng)沸點之外,可以大大增加優(yōu)化空間。當(dāng)與傳統(tǒng)的反復(fù)試驗方法相結(jié)合時,這可能會變得極其浪費、耗費資源且令人沮喪。多年來,流動化學(xué)家開發(fā)了各種工具來緩解這些挑戰(zhàn),并越來越依賴統(tǒng)計模型、人工智能和實驗(動力學(xué)、微波輻射下的初步測試反應(yīng))或理論(量子力學(xué))先驗知識。然而,盡管人們越來越重視預(yù)測方法,但使用過熱條件的原理卻遲遲沒有出現(xiàn)。
過熱Superheated (SH)流動化學(xué)在高于溶劑正常沸點的溫度下進(jìn)行,加速反應(yīng)速度,在某些情況下,甚至無需使用催化劑。十年前,Hessel 提出了 SH 和新工藝窗口的概念。例如,水中的二級反應(yīng)(1 M)的活化焓和活化熵分別為 9.8 kcal mol-1 和 -0.0456 kcal mol-1,在室溫下需要 5 天才能完成(轉(zhuǎn)化率 >99%)。在回流(100 °C)下進(jìn)行相同反應(yīng)將導(dǎo)致 35 倍的加速,而在 200 °C 的 SH 條件下,713 倍的加速可能導(dǎo)致 10 分鐘內(nèi)完成。要應(yīng)用的設(shè)定點溫度取決于固有反應(yīng)動力學(xué),該動力學(xué)通過 Eyring 方程表示。此外,探索 SH 空間還需要應(yīng)用合適的下游反壓。后者可以通過克勞修斯-克拉珀龍方程確定。這是防止溶劑沸騰和防止在SH 條件下其他揮發(fā)性化合物損失的必要條件。下游反壓由背壓調(diào)節(jié)器 (BPR) 產(chǎn)生,背壓調(diào)節(jié)器策略性地插SH反應(yīng)器后。有各種 BPR 技術(shù)可供選擇,但它們通常具有相同的基本概念:將阻力(破裂或設(shè)定壓力)傳遞給通過內(nèi)部窄通道的反應(yīng)流。流需要克服這種壓力才能流過。最常見的類型是彈簧式spring-loaded和dome-type圓頂式(穹頂式) BPR。圓頂式 BPR 可以說是用途最廣泛的。在圓頂式 BPR 中,加壓氣體通過膜將設(shè)定壓力傳遞給反應(yīng)流。在這種情況下,設(shè)定壓力也可以動態(tài)控制。處理固體顆粒時,BPR 配置變得至關(guān)重要,因為它們的存在會增加內(nèi)部窄通道堵塞的風(fēng)險。
然而,由于存在大量溫度和壓力的組合,探索 SH 條件的未知化學(xué)空間面臨著巨大的挑戰(zhàn)。計算資源的日益普及和對數(shù)據(jù)預(yù)測的興趣日益濃厚,使得通過猜測方法來優(yōu)化 SH 流動反應(yīng)變得越來越困難。就此而言,在科學(xué)和數(shù)學(xué)的各個分支的交叉點上已經(jīng)開發(fā)了一系列工具;然而,缺乏合理的指導(dǎo)方針來支持 SH 流動化學(xué)的廣泛采用。
自 2013 年成立以來,綜合技術(shù)與有機(jī)合成中心一直在開拓針對流動技術(shù)的方法。 我們的重點涵蓋從高反應(yīng)性到低反應(yīng)性的物種,重點是在 SH 流動條件下操作。我們依靠一種融合量子力學(xué) (QM)、物理有機(jī)化學(xué)和過程工程的跨學(xué)科方法。雖然計算方法通常是事后才出現(xiàn)的,以合理化實驗選擇性或指導(dǎo)抑制副產(chǎn)物的糾正措施,但最近我們開始越來越多地依賴先驗計算智能。我們的工作已經(jīng)集中于專門針對流動反應(yīng)的預(yù)測能力,將機(jī)器學(xué)習(xí)(ML)與量子力學(xué)(QM)相結(jié)合。它為每對試劑提供了非通用的、專門定制的條件,從而極大地促進(jìn)了 SH 空間的探索。雖然我們正在推廣這種方法,但我們的目標(biāo)是利用這個帳戶作為平臺,指導(dǎo)有志于探索 SH 流動化學(xué)的化學(xué)家。
過熱流動化學(xué)的優(yōu)勢
1、能夠顯著加快固有反應(yīng)速率,生產(chǎn)率提高,這可以抵消加熱費用。用于評估生產(chǎn)率的常用指標(biāo)是時空產(chǎn)率 (STY)。時空產(chǎn)率定義為在給定時間內(nèi)在指定體積中形成的產(chǎn)物量。隨著 SH條件下反應(yīng)時間框架的顯著減少,因此反應(yīng)器體積也隨之減小,SH條件對時空產(chǎn)率的影響變得顯而易見。
2、另一個顯著優(yōu)勢是能夠精確控制流動條件下的反應(yīng)時間。暴露于SH條件的時間可以足夠短,以避免化學(xué)降解和過度反應(yīng)生成不良產(chǎn)物。為了說明這一點,我們以胺單烷基化為例:雖然批量生產(chǎn)時需要進(jìn)行繁瑣且浪費的修飾步驟以避免過度烷基化,但在流動條件下快速暴露于SH條件可以選擇性地產(chǎn)生單甲基化產(chǎn)物,而無需任何額外步驟。最佳條件為 250 °C(SH 乙腈,7 bar),停留時間為 12 分鐘。該方案適用于少量衍生物庫(19–96%),包括抗焦慮藥物地西泮的前體。
圖(a) 流動中的熱分布與批次中的熱分布。(b) SH條件下的活化與催化條件下活化的比較。
3、作為一項額外的寶貴資產(chǎn),SH 流動化學(xué)顯著擴(kuò)展了低沸點溶劑的工藝溫度窗口。由于溶劑選擇不再局限于沸點考慮,因此可以在 SH 條件的新視角下重新評估反應(yīng)兼容性、溶解度、選擇性、成本和毒性等其他標(biāo)準(zhǔn)。此外,更容易進(jìn)行下游處理,例如簡單的溶劑蒸發(fā)。例如,在重新研究流動條件下的 Wolff-Kishner 還原時,Kappe 等人確定甲醇是最合適的反應(yīng)介質(zhì)。(22)在 200°C(SH 甲醇,50 bar)下反應(yīng) 22 分鐘后,通過在環(huán)己烷中進(jìn)行簡單萃取,81% 的還原烷烴產(chǎn)物被分離出來。相比之下,在 200°C(SH,15 bar)下反應(yīng) 11 分鐘后,使用卡必醇(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇,沸點 ~200°C)進(jìn)行柱層析后,僅回收了 66%。隨后該過程擴(kuò)展到各種醛和酮(分離產(chǎn)量為 70–87%)。
圖SH流條件下的 Wolff-Kishner 還原
文章來源:New Opportunities for Organic Synthesis with Superheated Flow Chemistry
https://doi.org/10.1021/acs.accounts.4c00340
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